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          儀器快訊周刊357期

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          從連續流技術看吉利德Remdesivir的合成

          儀器信息網 2020/02/12 14:28:13 點擊 104 次

          吉利德公司的廣譜抗病毒藥物瑞德西韋(Remdesivir),針對2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)顯示了好的療效。這一令人振奮的結果一經報道,即刻吸引了眾多制藥企業的關注。

          康寧反應器技術作為連續流技術的倡導者,從連續流技術的角度來看看吉利德Remdesivir的合成。

          Remdsivir分子結構.png

          1Remdesivir分子結構

          化學名:(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo [2,1f] [1,2,4] triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxy tetrahydrofuran-2-yl)methoxy) (phenoxy)  phosphoryl) amino)  propanoate

          CAS號:1809249-37-3

          當下,國內很多藥企也紛紛將目光聚焦到了Remdesivir,不少企業和研發機構已經開始立項開發此藥。甚至連化學中間體商也加入了這股熱潮。

          合成路線圖:

          Remdesivir合成為Nature2016年報道的第二代合成方法,實驗室可放大至百克級。共6步反應,收率分別為40%,85%,86%,90%,70%,69%,中間體6合成需要兩步,收率分別80%,39%。


          化合物3的合成.png

          化合物3的合成是低溫有機強堿加成反應,該步反應收率低,放大困難。而微通道在此類反應展現了很強大的優勢,有潛力來解決這類問題。

          化合物4的合成.png


          4:化合物4的合成

          化合物4的合成,可以用連續流的方式進行。為此,Gilead在中國也申請了專利(CN107074902)。該氰基化反應,采用連續流反應器,溫度控制在-40℃,而釜式工藝中需要降溫到-78℃。

          化合物Nucleoside的合成.png


          化合物6的合成.png


          在化合物6的合成中,第一步反應先合成化合物9,該取代反應極易發生二取代而造成選擇性降低。連續流可以精準控制反應物料摩爾比及反應溫度,在一定程度上提高反應選擇性。

          縱觀Remdesivir合成,有多步反應使用了低溫。而低溫反應在工藝放大過程中,普遍存在著控制難,收率低等問題。

          康寧微通道反應器,模塊化設計,相比于傳統釜式反應,具有100倍傳質效率,1000倍換熱面積,精確控制停留時間。特別適用于非均相反應、放熱量大、具有安全風險以及小試工藝無法放大的反應。

          參考文獻:Nature, 2016, Doi:10.1038 /nature 17180 pages381385



          微通道連續流技術作為化工研發和生產的一項技術創新越來越受到重視。它在很大程度上改善物料的傳質和反應的放熱情況,提高反應的安全性及中間體的不穩定性,從而在反應選擇性和收率上與傳統釜式反應相比具有明顯優勢。

          當進行有機金屬類化學反應時,通常有兩種過程機理如下圖1所示?刂朴袡C鋰中間體的穩定性作為內溫函數 IT)和停留時間(τ)

          反應進程和準絕熱的溫度分布.png


          第一種機理從上圖1a)曲線可以看出在反應進程中在親電試劑猝滅前增加芳基鋰中間體的半衰期來延長停留時間(最多分鐘)。在這種情況下,混合效率起次要作用。停留時間(反應)可以被很好地優化,最大化地轉換芳基鹵化物為相應的芳基鋰中間體。這類反應通?梢栽诜磻髦性-78°C進行放熱的鹵素和鋰的交換,然后用親電試劑在-78°C下偶合。

          第二種機理是對于極快速反應(反應時間小于1秒),如圖1b)曲線所示,相反側重于瞬時、高效混合和停留時間較短的反應。在這種情況下,反應時間是由準絕熱條件下的混合時間和相變條件來決定。這種類型的操作通常在微反應器中進行,通過快速捕獲不穩定芳基鋰物種避免其分解。

          有各種文獻報道的例子顯示在反應時間小于1秒尺度上化學合成,如不穩定芳基鋰中間體的生成與具有功能性親電試劑結合生成新奇,令人印象深刻的新型化學品。對于金屬有機類型的反應,微通道連續流反應器可以在低溫下很好地控制反應溫度及有機鋰試劑及底物的混合。

          基于微反應器高效混合及精準控制反應溫度的優點,可以在藥物研究的不同階段快速提供少量或批量的產品。

          圖2.png

          圖3.png


          再如圖3所示,變換不同的親電試劑和底物,可以得到不同的偶合產物。

          微通道反應器可以作為一個藥物開發和批量生產的強有力的工具,因為其獨特的混合和換熱及溫度精準控制的功能,為新奇藥物的開發打開了一個新的窗口。

          康寧研發型反應器平臺開發的工藝到康寧工業化生產無放大效應,可以更快、更好地應對市場的需求?祵幑静粌H對低溫有機強堿反應經驗豐富,對其他類型反應也有很好的經驗。比如Remdesivir合成的最后的一步(水解反應),康寧在其類似底物的反應中展現了很大的優勢,收率得到了大幅度的提升。如您想了解更多成功案例,歡迎來康寧反應器技術有限公司深度交流。

          參考文獻:Org. Lett. 2016, 18, 3630?3633



          康寧反應器技術

          康寧生產和銷售系列微通道反應器;

          •為客戶提供研發平臺整體方案,協助客戶進行工藝篩選和工藝開發;

          •提供連續流微反應技術培訓及售后服務;

          •為客戶進行研發工藝論證,提供工業化可行性方案

          •為客戶定制工業化整體方案并加以實施;

          •為教育系統提供教學設備教師培訓,提供合作交流機會;

          •為園區化工企業提供連續流技術培訓;協助園區進行本質安全教育;

          康寧與世界最領先科技持續公司密切合作,打造化工、醫藥企業的研發和生產的前瞻性可持續創新技術。

          康寧反應器技術有著10年的工業化業績,積累了大量工藝開發及工程放大經驗,可有效地幫助客戶實現這一革命性創新帶來的價值。用心做反應既是康寧微通道反應器通道設計的寫照,更是康寧反應器團隊多年來堅守的職業操守。

          [來源:康寧反應器]  
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